US-Studie wird testen, ob Medikamentenkombinationen Tumore auslöschen können

Die US-Regierung startet eine weitreichende Anstrengung, um zu untersuchen, ob die Kombination zweier Medikamente, die auf molekulare Schwachstellen im Tumor eines Patienten abgestimmt sind, den Krebs besser ausrotten kann als ein einzelnes Medikament dieser Art.

Obwohl Kombinationen von Krebsmedikamenten nichts Neues sind, verlangt die heute offiziell angekündigte ComboMATCH-Studie des National Cancer Institute (NCI) ungewöhnlich strenge Beweise – in Form von Daten, die zeigen, dass die Medikamentenpaare Tumore bei Mäusen verkleinern –, bevor sie in die klinische Prüfung gelangen. Die Bemühungen werden auch die ausgedehnten klinischen Netzwerke von NCI nutzen, um Patienten zu finden, deren Tumoren seltene Mutationen aufweisen, die gezielt angegriffen werden könnten.

Dieser Rahmen „wird es uns ermöglichen, viele spannende neuartige Medikamentenkombinationen zu erforschen“, sagt die Onkologin Roisin O'Cearbhaill vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, eine der Leiterinnen von ComboMATCH.

Das Projekt folgt NCI-MATCH, einem Projekt, das 2015 mit großer Begeisterung für die Idee gestartet wurde, den Tumor eines Krebspatienten zu sequenzieren, um Schlüsselmutationen zu erkennen, die möglicherweise eine unkontrollierte Zellreplikation vorantreiben – wie etwa ein mutiertes Gen, das für ein überaktives Wachstumsprotein kodiert. Dem Patienten könnte dann ein Medikament verabreicht werden, das dieses Problemprotein blockiert.

Zuvor waren einige solcher „zielgerichteter“ Medikamente für bestimmte Krebsarten wie Leukämie und Brusttumoren zugelassen worden. NCI-MATCH hoffte, noch mehr hinzuzufügen, indem es Verbindungen testete, die nicht auf die breite Krebsart eines Patienten, sondern auf das individuelle genetische Profil seines Tumors und ein daraus resultierendes Proteinziel abgestimmt waren. Die Tumorsequenzierung ist inzwischen für viele Krebspatienten zum Routinebestandteil der Behandlung geworden.

In einem Erfolg führten NCI-MATCH-Daten letztes Jahr zur behördlichen Zulassung in den USA für eine Behandlung (zufälligerweise eine Medikamentenkombination) für solide Tumoren, die eine spezifische Mutation tragen, die ein Protein namens BRAF verändert, das den Zellen das Wachstum signalisiert.

Solche Erfolge waren jedoch selten und die Ergebnisse von NCI-MATCH waren insgesamt entmutigend. Nur etwa 18 % der 6.000 untersuchten Teilnehmer wiesen eine Mutation auf, die mit einem bestehenden Medikament in Verbindung gebracht werden konnte, und in nur sechs von 27 Studien mit meist einzelnen Medikamenten erholten sich Krebspatienten ausreichend oder lebten länger als erwartet, um die Erfolgskriterien des Projekts zu erfüllen.

Das liegt vor allem daran, dass Tumore, die bei der Behandlung mit einer einzigen gezielten Therapie schrumpfen, irgendwann wieder zu wachsen beginnen, wenn einige bereits bestehende oder neu entwickelte medikamentenresistente Krebszellen oder „Klone“ sich ausdehnen und einen Tumor übernehmen. „Der Ein-Tumor-ein-Gen-ein-Medikament-Ansatz hat die Krebsbiologie zu sehr vereinfacht und die Heterogenität des Tumors, die klonale Evolution oder andere Resistenzmechanismen nicht berücksichtigt“, schrieben die Verantwortlichen von ComboMATCH in einem Artikel vom April.

Seit der Gründung von NCI-MATCH haben Medikamente, die stattdessen das Immunsystem nutzen, um Tumore auszulöschen, mehr medizinischen Erfolg und öffentliche Aufmerksamkeit erzielt und Krebserkrankungen manchmal jahrelang in Schach gehalten. Doch trotz der Skepsis einiger Onkologen gibt NCI seine gezielten Therapien nicht auf.

Für ComboMATCH haben Hunderte von Forschern aus fünf NCI-Netzwerken für klinische Studien Daten aus Laborexperimenten gebündelt, um Medikamentenkombinationen zu finden, die Tumore bei Mäusen verkleinern, denen im Labor gezüchtete menschliche Krebszellen oder Teile tatsächlicher menschlicher Tumoren implantiert wurden. „Die Aussagekraft der präklinischen Beweise hier ist meiner Meinung nach einzigartig“, sagte Jeffrey Moscow von der NCI-Abteilung für Krebsbehandlung und -diagnose bei einer Pressekonferenz.

Das Projekt beginnt mit 12 kleinen Studien, an denen jeweils etwa 30 bis 200 fortgeschrittene Krebspatienten teilnehmen, bei denen Standardtherapien versagt haben. In jeder Studie werden zwei von Unternehmen gespendete zielgerichtete Medikamente oder in einigen Fällen eine Standard-Chemotherapie und ein zielgerichtetes Medikament getestet. In einer von O'Cearbhaill gemeinsam geleiteten Studie für eine bestimmte Art von Brustkrebs wird beispielsweise ein zielgerichtetes Medikament zur Blockierung eines Hormons, das einem überschüssigen Protein hilft, das Wachstum des Krebses voranzutreiben, mit einem zweiten Medikament kombiniert, das einen Wachstumspfad blockiert, an dem ein verändertes Protein beteiligt ist ein Gen namens NF1.

Wenn Forscher Hinweise auf eine signifikante Verbesserung der Anhaltedauer des Tumorwachstums im Vergleich zu nur einem der Medikamente sehen, werden die Kombinationen dann in größeren Studien getestet.

Im Gegensatz zu den meisten von der Industrie geförderten Studien werden in ComboMATCH des NCI, an dem letztendlich 2900 Patienten teilnehmen könnten, Medikamente verschiedener Unternehmen kombiniert. Die mehr als 300 Standorte der Studie werden es auch einfacher machen, Patienten mit ungewöhnlichen Krebsarten oder Mutationen zu finden, sagt Moskau. „Es erfordert wirklich einen Blick über das ganze Land.“